核の炎からも逃げ切った(バカな……)インディだが、KGBとつながっていたマックとの関係からFBIの審問を受け共産主義者呼ばわりされた挙句、勤め先の大学も首になってしまう。

 自由の国アメリカに吹き荒れる赤狩りの実態を目の当たりにしたインディは海外へ行こうとするが、そんな彼の前にバイクにまたがった謎の青年、マット(シャイア・ラブーフ)が現れる。

 マットの父親代わりでインディの同期だったオックスリー教授(ジョン・ハート)が南米ペルーの秘宝、クリスタル・スカルを手に入れ、これをもってアケトー(エルドラド)に行くと行ったまま姿を消し、心配になったマットの母親が捜しに向かうもクリスタル・スカルを狙う何者かに捕まってしまったという。オックスリーが隠したクリスタル・スカルの在り処を示す暗号は、インディなら解けると手紙をよこしてきたのだ。インディはマットの母親の名前にはまるで覚えがない。

 手紙の一部を解読したインディは、クリスタル・スカルが地上絵で有名なナスカにあると知り、冒険の旅に出る。