舞台は1957年のアメリカ（映画は前作から19年ぶりに作られたが、物語内の時間も『最後の聖戦』の1938年から19年後の設定。芸が細かい！）。ネバダ州の米空軍施設「エリア51」にやってきたのは、米陸軍に偽装したソ連軍兵士たち。見張りを射殺し施設に侵入した兵士たちは、強制的に連れてきた考古学者インディ（ハリソン・フォード）と彼の相棒、元MI6のマック（レイ・ウィンストン）を引きずり出し、米軍の機密保管庫へ。
ソ連軍兵士を指揮するKGBのイリーナ・スパルコ（ケイト・ブランシェット）の目的は1947年のロズウェル事件（墜落したUFOを米軍が回収したと言われるUFOマニアおなじみの事件）で米軍が手に入れたとされる「秘密の箱」だ。
インディは「回収されたものは強い磁気を発していた」という推察から、木箱を発見。中には正体不明のミイラが収められていた。
相棒だと信じていたマックの裏切りに遭い絶体絶命の危機に立たされるインディだが、機転を利かせ脱出。這う這うの体で辿り着いた街で助けを求めるが、そこは米軍が核爆弾の実験場にしていた無人の町。おりしも核実験のカウントダウンを知らせるアナウンスが聞こえてくる。一難去ってまた一難！
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