破壊神からニューヨークを救ったゴーストバスターズの面々だが、5年経った今ではゴーストの脅威はなくなり、今やドサ回りの営業で食いつなぐ日々。かつてゴースト調査の依頼をしたディナ（シガニー・ウィーバー）は長男をかかえてシングルマザーになっていたが、長男を乗せた乳母車が暴走する不可思議な現象を目の当たりにする。

　大学に戻っていたイゴン（ハロルド・ライミス）、レイ（ダン・エイクロイド）、喧嘩別れしたピーター（ビル・マーレイ）らと再会。彼らが調査を開始すると地下の下水道をスライムが埋め尽くしていた。途中で誤って電線を切ったため、NY中は大停電に。バスターズらは幽霊の存在を信じない市長補佐官によって起訴され、堅物の判事によって有罪にされる。

　判決時に地下道でレイが捕獲したスライムが裁判所で暴れ出し、ドタバタ騒ぎに乗じた彼らはゴーストを捕獲。晴れてバスターズは営業再開。

　それをきっかけにピーターはディナとよりを戻そうとするが、16世紀の魔術師、ヴィーゴ大公の亡霊が復活を目論み、ディナの赤ん坊を利用しようとする。NY中をスライムの化け物が埋め尽くし、解決するにはバスターズの力を借りるしかないが、彼らは市長補佐官の陰謀で病院に閉じ込められていた。