1912年、13歳の少年インディ（リヴァー・フェニックス）はボーイスカウトとして活動中に洞窟の中でアステカの秘宝であるコロナドの十字架を盗掘している一団を目にする。博物館に収められるべき文化財を、富豪に売り飛ばそうとする企みを聞いたインディは彼らから十字架を奪い取り、逃げ出す。
飛び乗った列車内で盗賊たちと争いになるも、見事逃げ切ったインディは父親に十字架を見せようとするが、悪党と結託していた保安官によって十字架は奪い返される。しかしインディの「決してあきらめない」冒険者魂に魅せられた盗賊団のリーダー、フェドーラ（リチャード・ヤング）はインディを認め、自分の帽子をプレゼントする。それはのちの大冒険者、インディのトレードマークとなるソフト帽だった。
1938年のポルトガル沖、嵐の海上でインディは盗賊団を雇っていた悪辣な富豪と相対し、再び十字架を奪い返す。
「あの時の借りは返したぞ」
16年越しの雪辱を果たしたインディは旧友の博物館長マーカスにコロナドの十字架を手渡す。その後、博物館のスポンサーである大富豪ドノバン（ジュリアン・グローヴァー）から‟キリストの聖杯”を探索してほしいという依頼を受ける。
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