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そして、Season2では、吉宗の遺志を継ぎ、若き医師たちが赤面疱瘡(あかづらほうそう)撲滅に向けて立ち上がるその後の物語から、女将軍をはじめとした幕府の人々が、“江戸城無血開城”のために奔走(ほんそう)した幕末・大政奉還の物語を初めて映像化する。
仲間演じるのは、8代・吉宗の三女・宗尹の子で一橋家当主(吉宗の孫)・一橋治済。一見柔らかい雰囲気だが、冷淡で非道な権力の亡者。田沼意次や松平定信に気付かれないよう、あらゆる謀略を巡らし、わが子・家斉を将軍にしようとひそかに画策する。
仲間は「『大奥』Season2の出演、大変うれしく思います。よしながふみ先生の『大奥』。しかも、あの治済を演じさせていただきます。大奥ですので恐ろしくもありますが、どこかワクワクしている自分がおります。自由奔放な…治済を演じられるよう、気合を入れて頑張ります」と意気込みを語る。
また、中村が担うのは、徳川治済の長男・徳川家斉。幼い頃に赤面疱瘡の人痘を接種し、家光以来の男の将軍として就任。しかし、政治に口を出すことは許されず、実権は母・治済に握られている。素直だが、少し気弱な一面もある人物。治済に隠れて黒木らに接触し、極秘裏に赤面疱瘡の研究を再開させていく。