そして、2023年秋、吉宗の遺志を継ぎ、若き医師たちが赤面疱瘡（あかづらほうそう）撲滅に向けて立ち上がるその後の物語から、女将軍をはじめとした幕府の人々が、“江戸城無血開城”のために奔走（ほんそう）した幕末・大政奉還の物語を初めて映像化する。

　松下が演じるのは、9代・家重の小姓から出世を果たし、10代・家治の時代に老中となった田沼意次。8代・吉宗の遺志を継ぎ、大奥に蘭方医を集めて赤面疱瘡の撲滅へ動き出す。機知に富んだ振る舞いと、鋭く時代を読んだ独自の手腕で絶大な支持を得るが、同時にさまざまな陰謀に左右され反発が生まれていく。

　松下は「原作、そしてSeason1も毎週楽しく拝見していましたので、今回Season2に参加させていただけてとてもうれしいです。田沼意次はどなたが演じるんだろうなぁと思っていましたら、このような機会をいただきとてもびっくりしましたが、皆さまが思う田沼意次像を大事に、私なりに演じたいと思います。多くの皆さまにご覧いただけますとうれしいです」と心境を明かし、抱負を述べる。

　また、安達が務めるのは、吉宗の次女で宗武の子（吉宗の孫）・松平定信。母・宗武から「将軍になる」という夢を託され、次期将軍の座を狙う野心家だ。吉宗の孫であることに誇りを持ち、同じ黒い打掛をまとう。治済の画策により田沼と敵対し、激しい対抗心を燃やす。