ニューヨークで暮らす猫のトムとネズミのジェリーは相も変わらず「なかよくケンカ」をやらかしている。二匹のおいかけっこに巻き込まれたのは、退屈な田舎町から大都会ニューヨークにやってきた女性ケイラ（クロエ・グレース・モレッツ）。彼女は華やかな都会で成功することを夢見ているが、やる気や能力があっても経験のないケイラは雑用ばかりやらされてうんざり。
トムのせいでバイトをクビになった彼女はその日の食事にすら事欠いており、高級ホテルのロイヤル・ゲート・ホテルで宿泊客を装ってタダ飯を食らうぐらいの貧乏暮らしだが、ホテルのスタッフ募集面接にやってきた女性を口八丁で追い払い、立派な経歴がびっしり書き込まれた履歴書に手に入れ、なりすましで面接に挑む。
ホテルではニューヨークきってのセレブカップル、ベンとプリータの結婚式を挙げる予定。このビッグイベントの臨時スタッフとして採用を勝ち取ったケイラだが、イベントマネージャーのテレンス（マイケル・ペーニャ）は立派すぎる履歴書を見て、ケイラを胡散臭いやつだと思っている。
そんな中、ホテルの厨房にジェリーが現れ、ネズミが出たと騒ぎに。「このままでは結婚式が台無しだ」と、テレンスはケイラにネズミ退治を指示。追いかけっこに夢中で部屋を散らかしているトムを見つけたケイラは「ネズミには天敵をぶつけましょう」と、ネコのトムをホテルスタッフとして雇うことに。
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