家事のスキルは完璧、でも無表情で何を考えているのか分からない上、なぜか女装しているという謎多き“最強の家政夫”ミタゾノさん。依頼人の家庭の内情をのぞき見しては、その秘密をネタにその家を崩壊させるのが趣味という、なんともはた迷惑な家政夫だが、そのダークヒーローぶりが、視聴者を独特な爽快感へといざなってきた。
先輩家政婦たちからかわいがられているが、家事スキルは一向に上がらない若き家政夫・村田光（伊野尾）。ミタゾノさんが毎度依頼人の秘密を暴いてくることにハラハラしながらも、その秘密を聞くのを楽しみにしている「むすび家政婦紹介所」の所長・結頼子（余）。おやつを間食することとスキャンダルが大好物である家政婦・阿部真理亜（平田）。うわさ好きで、特に男女関係のスキャンダルは大好物な家政婦・式根志摩（しゅはま）。今回の第6シリーズでも、おなじみの家政婦仲間たちも続投し、“ミタゾノワールド”で視聴者を楽しませる。毎回、その内容には世相も大いに反映されるシリーズで、世間をにぎわす話題やこんな話題がどんなふうにドラマの題材にされ、ミタゾノさんの手によってどんな制裁を受けるのか、その痛快な内容にも期待が高まる。
また、大人気コーナー「おしえてミタゾノさん」も復活。日頃の不満や悩み、家事テクニック、そしてミタゾノさん自身に関することまで、ハッシュタグ「#おしえてミタゾノさん」を付けてTwitterかInstagramに質問を投稿すると、その投稿を見たミタゾノさんが、番組本編の中でリアルに回答してくれる。
